1、微球尺寸

藥劑學(xué)上對(duì)于微球（microspheres）的定義是指粒徑范圍在 1-500um 的微小球狀實(shí)體，粒徑小于500nm的通常稱為納米球或納米粒，納米級(jí)的微球更容易被細(xì)胞膜內(nèi)化，之前的研究也證明了微球的尺寸會(huì)影響細(xì)胞的攝取。以金納米顆粒為模型，研究發(fā)現(xiàn)在直徑為14-100 nm 的微球中，微粒直徑 50 nm 左右的區(qū)間內(nèi)細(xì)胞對(duì)其攝取量最優(yōu)，其他無(wú)論粒徑增大還是減小都會(huì)降低細(xì)胞攝取。因此，對(duì)于納米微球的尺寸來(lái)說(shuō)，不同細(xì)胞對(duì)不同微球的攝取，很難找出一個(gè)最好的尺寸范圍， 但是不可否認(rèn)細(xì)胞對(duì)于尺寸不同的納米顆粒的攝取具有選擇性。

2、載體表面的剛度

近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)微球載體表面剛度能夠改善傳統(tǒng)化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物內(nèi)化分布，增強(qiáng)微球藥物腫瘤靶向性并降低化療藥物對(duì)正常組織的 毒副作用。有團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果指出腫瘤細(xì)胞來(lái)源微顆粒的力學(xué)性能如表面剛度、變形能力同樣顯著影響微球藥物的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)行為。納米微球在進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的過(guò)程中首先一個(gè)階段是藥物載體與細(xì)胞發(fā)生接觸，在這個(gè)過(guò)程中軟的納米藥物載體更容易規(guī)避巨噬細(xì)胞的攝取，避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)清除，有更高的機(jī)會(huì)到達(dá)腫瘤部位，并且軟的微球藥物載體具有更優(yōu)異的變形能力，可以穿過(guò)腫瘤細(xì)胞 間的間隙實(shí)現(xiàn)深部滲透。這也說(shuō)明了對(duì)于基于表面剛度的微球藥物傳遞系統(tǒng)的 設(shè)計(jì)中，應(yīng)該仔細(xì)考慮它們的力學(xué)性能，以產(chǎn)生既具有更高的腫瘤靶向性，又對(duì)受體具有更高選擇性的微球藥物載體。

3、表面電荷

由于某些藥物表面帶有電荷，可以在納米材料表面帶有相斥電荷來(lái)更容易使其與材料接觸，從而提高細(xì)胞攝取量。如制備含有四氧化三鐵的超順磁性二氧化硅納米微球，并在表面結(jié)合羧基，再將抗癌藥阿霉素和順鉑通過(guò)氫鍵和配位鍵的作用負(fù)載在粒子上，兩種藥物載藥效率均超過(guò)60%，能有效地將阿霉素和順鉑導(dǎo)入MCF-7細(xì)胞，在正常血液條件下有緩釋特征，并在體外表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。

微球藥物的釋放問(wèn)題

微球是一類極具開(kāi)發(fā)潛力的新型藥物載體，但是目前仍存在很多問(wèn)題，這些問(wèn)題直接導(dǎo)致某些藥物難以推向市場(chǎng)，如微球藥物入體后由于微球形狀和體內(nèi)生物降解等造成的藥物非零級(jí)釋放；尚未實(shí)現(xiàn)和更有效地使藥物釋放發(fā)生在最合適的時(shí)間內(nèi)；對(duì)緩釋系統(tǒng)內(nèi)藥物的不同釋放程序和速度的研究不足以致達(dá)不到對(duì)某些疾病的綜合預(yù)防和治療；未實(shí)現(xiàn)智能化等，下面就其中的突釋、滯后和不完全釋放進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

1、突釋

藥物從PLGA微球中的釋放會(huì)受到PLGA的吸水、水解、侵蝕以及藥物與水的擴(kuò)散等多種因素的共同影響，因此，微球中藥物的釋放通常會(huì)經(jīng)歷突釋、釋放滯后和快速釋放的過(guò)程。藥物的突釋除了受以上因素影響外，還與微球粒徑、聚合物相對(duì)分子質(zhì)量、孔隙率、藥物性質(zhì)、干燥方式等因素有關(guān)。突釋不僅會(huì)引起血藥濃度的波動(dòng)，而且藥物過(guò)度釋放可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度超過(guò)治療窗，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，大量藥物在初期釋放也會(huì)縮短藥物療效的整體持續(xù)時(shí)間。

2、滯后期

滯后是指藥物從制劑中緩慢釋放或完全不釋放的現(xiàn)象，通常在突釋或最初釋放后的一段時(shí)間出現(xiàn)。推測(cè)滯后出現(xiàn)的原因是聚合物鏈過(guò)度纏結(jié)，形成了玻璃態(tài)，因而呈現(xiàn)出高流動(dòng)性和低吸水性的特點(diǎn)，導(dǎo)致聚合物微球中的擴(kuò)散孔道減少，藥物釋放困難。PLGA 的相對(duì)分子質(zhì)量越高、疏水性越強(qiáng)，則溶液滲透進(jìn)入聚合物的速率越慢，因此滯后期會(huì)更長(zhǎng)，此時(shí)可通過(guò)增加微球中的孔道以縮短滯后期。

3、不完全釋放

如微球中的蛋白/多肽類藥物釋放不完全是普遍存在的現(xiàn)象，主要與蛋白/多類藥物的降解、構(gòu)象改變與聚集以及載體材料的吸附有關(guān)。

蛋白/多肽類藥物的穩(wěn)定性易受外界環(huán)境影響，制備過(guò)程中的剪切應(yīng)力、界面應(yīng)力、脫水應(yīng)力等都會(huì)導(dǎo)致其降解，影響活性。當(dāng)?shù)鞍?多肽類藥物暴露于油/水或水/空氣界面，或與交聯(lián)劑接觸時(shí)，其構(gòu)象都有可能發(fā)生變化，并自發(fā)聚集。據(jù)報(bào)道，分子間具有反向平行β-折疊片段的多肽和蛋白質(zhì)易在油/水界面聚集，進(jìn)而導(dǎo)致藥物療效降低、引發(fā)抗體反應(yīng)等后果。例如，用來(lái)治療貧血的促紅細(xì)胞生成素在微球化過(guò)程中易形成導(dǎo)致貧血的聚集體，治療藥物反而轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∫蛩?。為了抑制聚集，微球制備過(guò)程中可使用穩(wěn)定劑或較親水的油相、采用水包油包固(S/O/W)乳化法等。

蛋白/多肽會(huì)通過(guò)非特異性吸附和離子相互作用與已降解或未降解的聚合物結(jié)合，從而導(dǎo)致藥物釋放不完全。多肽會(huì)與 PLGA 或其降解產(chǎn)物發(fā)生?；狈磻?yīng)，形成肽-PLGA 肽酰加合物。據(jù)報(bào)道，在PLGA中加入Ca2＋、Mn2＋等二價(jià)陽(yáng)離子，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制多肽與 PLGA 的吸附反應(yīng)。

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