什么是集成微流控芯片

微流控(microfluidics)技術(shù)是一種針對(duì)極小量(10?9~10?18 L)的流體進(jìn)行操控的系統(tǒng)科學(xué)技術(shù)。 微流控芯片(microfluidic chips)是微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)的主要平臺(tái)和技術(shù)裝置， 其主要特征是容納流體的有效結(jié)構(gòu)(通道、反應(yīng)室和其他某些功能部件)至少在一個(gè)維度上為微米級(jí)尺度。 在這一尺度下， 流體的運(yùn)動(dòng)具有自己的特點(diǎn)， 與宏觀尺度大不相同。 隨著半導(dǎo)體微加工工藝技術(shù)在微流控芯片制備中的廣泛應(yīng)用， 以及使用彈性材料多層構(gòu)建等新技術(shù)的發(fā)展， 人們已經(jīng)可以將多種功能性的元件和結(jié)構(gòu)規(guī)模集成在一塊幾個(gè)平方厘米大小的芯片上。 我們將這種包含多種結(jié)構(gòu)或多個(gè)功能的、精確可控的復(fù)雜微流控芯片稱之為“集成微流控芯片”。

化學(xué)及現(xiàn)代生物學(xué)的大部分實(shí)驗(yàn)都是在溶液狀態(tài)下進(jìn)行的， 這些實(shí)驗(yàn)都需要盛裝液態(tài)物質(zhì)的容器， 例如燒杯、燒瓶、試管、培養(yǎng)皿等； 也大量涉及到液體的轉(zhuǎn)移與輸運(yùn)器材， 例如移液管、滴管、量筒、各種管材等。 在這些實(shí)驗(yàn)中， 通常所運(yùn)用的體積單位是毫升(常見于化學(xué)實(shí)驗(yàn))和微升(常見于生物學(xué)實(shí)驗(yàn))。 在與生命科學(xué)相關(guān)的研究中隨著通量的上升和樣品量的限制， 我們所研究的體系開始使用更小的體積尺度， 這就需要我們用新的技術(shù)手段來進(jìn)行更小尺度下的實(shí)驗(yàn)操作與觀測(cè)。 微流控芯片就是在這樣的一種需求下應(yīng)運(yùn)而生的技術(shù)， 用以進(jìn)行微量甚至極微量液體的操縱與分析。  

1975年， 斯坦福大學(xué)的Terry等人]在硅片上制作了第一個(gè)小型的氣相色譜分析儀， 這個(gè)儀器中的關(guān)鍵部件是一個(gè)在硅片上通過微加工手段蝕刻的微細(xì)通道， 可以形象地看作是一根利用硅片制備的毛細(xì)管類似物。 這個(gè)芯片可能是第一個(gè)現(xiàn)代意義上的實(shí)用型“微流控”器件。 它的特點(diǎn)是體積小、分析所需時(shí)間短， 但是由于技術(shù)限制， 這種硅芯片并未引起廣泛重視。 隨后， 微流控技術(shù)的發(fā)展相對(duì)緩慢， 直到1990年Manz等人提出“微全分析系統(tǒng)(micro total analysis system， μTAS)”的概念， 才進(jìn)入了迅速發(fā)展的時(shí)期。

 微全分析芯片的概念具有很強(qiáng)的吸引力， 它的主要特點(diǎn)是將待分析樣品的前處理、分離以及檢測(cè)等步驟高度集成化， 在一塊芯片上完成。 隨后的近20年時(shí)間內(nèi)， 在潛在應(yīng)用前景的鼓舞下， 微流控技術(shù)的發(fā)展速度大大加快。 同時(shí)， 以微電子加工和微機(jī)電加工為背景的微加工技術(shù)不斷發(fā)展， 達(dá)到了一個(gè)相對(duì)成熟的時(shí)期， 為微流控芯片的加工和推廣提供了技術(shù)平臺(tái)， 并使得芯片制作的成本得以大大降低。  

如今， 微流控分析芯片特別是具備高密度、大規(guī)模、高通量、多功能等特點(diǎn)的集成微流控芯片已經(jīng)在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。 與宏觀尺度的實(shí)驗(yàn)裝置相比， 這一技術(shù)顯著降低了樣品的消耗量， 增大了流體環(huán)境的表面積， 提高了反應(yīng)效率， 同時(shí)也降低了實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生廢物對(duì)環(huán)境的污染； 集成微流控芯片操作的并行性優(yōu)勢(shì)可以實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)的高通量、自動(dòng)化控制； 并且通過微閥微泵等微細(xì)結(jié)構(gòu)的精確控制， 微流控芯片在提高生命科學(xué)研究的時(shí)間與空間分辨率上有很大的靈活性， 具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。

集成微流控芯片在細(xì)胞培養(yǎng)與控制中的應(yīng)用

細(xì)胞是生命的基本組成單元， 細(xì)胞生物學(xué)是生命科學(xué)研究的基礎(chǔ)之一。 我們已有的許多認(rèn)識(shí)是建立在針對(duì)大量細(xì)胞的系綜平均結(jié)果基礎(chǔ)上的， 但是近年來的深入研究使許多生命現(xiàn)象的發(fā)生過程已經(jīng)無法從系綜平均上得以闡明， 在少量細(xì)胞乃至單個(gè)細(xì)胞層次上進(jìn)行生命科學(xué)的研究呈現(xiàn)出了迫切的重要性。 絕大多數(shù)細(xì)胞的大小位于微米尺度， 正好同微流控芯片中的通道大小相適應(yīng)， 這一匹配為少數(shù)或者單個(gè)細(xì)胞的操控提供了極為便捷的條件。 集成微流控芯片在操作上很強(qiáng)的可控性同時(shí)為進(jìn)行原位的細(xì)胞培養(yǎng)以及動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)的微環(huán)境調(diào)控提供了可能性， 在小體積內(nèi)進(jìn)行這樣的實(shí)驗(yàn)還可以同時(shí)保持合適的濃度、較短的傳質(zhì)時(shí)間、較快的時(shí)間響應(yīng)和長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)態(tài)追蹤等。  

集成微流控芯片在發(fā)揮高通量?jī)?yōu)勢(shì)同時(shí)， 可以鎖定單個(gè)細(xì)胞， 成功地進(jìn)行細(xì)胞受激反應(yīng)和調(diào)控的長(zhǎng)時(shí)間動(dòng)態(tài)觀察與研究， 同時(shí)可以觀察細(xì)胞間通訊對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)機(jī)制， 得以了解生物體反饋機(jī)制的真正奧秘， 而不是由于系綜統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)造成的假象。 如果能夠定量的進(jìn)行單細(xì)胞分析， 將會(huì)對(duì)生命過程的細(xì)節(jié)有更深刻的認(rèn)識(shí)。 

集成微流控芯片在核酸與蛋白質(zhì)研究中的應(yīng)用 

核酸與蛋白質(zhì)是兩類最為重要的生物大分子， 對(duì)核酸和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)控過程的認(rèn)識(shí)與研究為人類在分子水平上研究生命的本質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。 微流控芯片技術(shù)是研究核酸和蛋白質(zhì)的良好平臺(tái): (1) 芯片上的液體消耗量極小， 可以對(duì)極微量液體方便地進(jìn)行操控， 對(duì)于核酸和蛋白質(zhì)這些生物大分子而言，可以減少樣品量、增加濃度， 并且有利于實(shí)現(xiàn)核酸和蛋白質(zhì)的快速并行化分析； (2) 芯片的尺度在微米范圍， 該尺度下不僅僅傳質(zhì)和擴(kuò)散速度很快有利于分析過程的許多操作快速完成， 而且小尺度還具有常規(guī)尺度下不具備的某些性質(zhì)如層流， 電滲等可以很好地應(yīng)用到分離分析中； (3) 集成化的多功能芯片實(shí)現(xiàn)了在極小尺寸下多個(gè)實(shí)驗(yàn)操作步驟的整合 和流程化操作， 在核酸和蛋白質(zhì)的分析中， 可以從細(xì)胞的培養(yǎng)開始， 通過消化、裂解、提取、富集、純化、標(biāo)記、分離、信號(hào)放大、結(jié)果讀出等多個(gè)操作環(huán)節(jié)， 完成全部的操作得到最終數(shù)據(jù)， 有助于減少樣品損失和避免污染與實(shí)驗(yàn)操作人為誤差。  

芯片上的化學(xué)合成

傳統(tǒng)的化學(xué)合成通常在燒瓶， 燒杯等大體積的容器中進(jìn)行， 為了獲得更快的熱傳導(dǎo)、物質(zhì)擴(kuò)散和反應(yīng)過程， 進(jìn)一步提高反應(yīng)的選擇性， 人們開始關(guān)注在微反應(yīng)器中進(jìn)行化學(xué)合成， 而這種微量的化學(xué)合成與生物醫(yī)學(xué)的需求正好吻合。 

總結(jié)

集成微流控芯片已經(jīng)成為深入分離分析、化學(xué)合成、藥物微分析系統(tǒng)、分子免疫學(xué)、快速診斷系統(tǒng)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、組織生物學(xué)、

微生物學(xué)等一系列應(yīng)用研究領(lǐng)域的綜合性、多學(xué)科、多領(lǐng)域的交叉學(xué)科研究熱點(diǎn)。 大規(guī)模集成型芯片不僅可以實(shí)現(xiàn)許多化學(xué)和一些傳統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的自動(dòng)化操作、檢測(cè)與分析， 而且可以大大減小樣品、試劑和時(shí)間的消耗， 極大地提高實(shí)驗(yàn)的通量， 減少實(shí)驗(yàn)中廢棄物的產(chǎn)生。 更重要的是， 集成微流控芯片不僅僅是簡(jiǎn)單地對(duì)傳統(tǒng)意義上的化學(xué)或生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行微型化的集成， 它提供了一種全新的理念和技術(shù)平臺(tái)， 使得原先在傳統(tǒng)的化學(xué)和生物學(xué)手段下很難完成或不能完成的某些實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虻靡皂樌貙?shí)現(xiàn)。 

文章來源：科學(xué)通報(bào)   作者：趙亮、申潔、周宏偉、黃巖誼