微流控芯片內(nèi)單元構(gòu)件的尺度使它有可能同時(shí)容納分子、細(xì)胞、仿生的組織,甚至器官,而芯片特殊的操控體系又使它能同時(shí)測(cè)量物理量、化學(xué)量和生物量,因此,微流控芯片已被業(yè)界公認(rèn)為當(dāng)今對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞及其微環(huán)境進(jìn)行精準(zhǔn)操控的主流平臺(tái),而細(xì)胞是生命存在的基礎(chǔ)。

本世紀(jì)第一個(gè)十年的后期,哈佛大學(xué) Ingber 等開展了一系列芯片器官的研究工作,并于 2010 年發(fā) 表了關(guān)于芯片肺的代表性的文章。 2011 年 9 月 16 日,美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬親自宣布啟動(dòng)由 NIH,FDA 和 國(guó)防部牽頭,1. 4 億美金的基于芯片器官的“微生理系統(tǒng)研究項(xiàng)目” ( Microphysiological system, MPS system),“以確保美國(guó)未來(lái) 20 年在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的全球領(lǐng)先地位”,并認(rèn)為,“仿生微流控芯片”能夠以令人難以想象的幅度降低新藥發(fā)現(xiàn)的成本和周期,給新藥開發(fā)帶來(lái)一次革命 。 項(xiàng)目自 2012 年啟動(dòng), 經(jīng)費(fèi)在此后的執(zhí)行過程中被不斷追加,哈佛、MIT、UC Berkley、Cornell 等十余個(gè)名校團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了其中的 主要工作。

差不多在同一個(gè)時(shí)間段,中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所的微流控芯片團(tuán)隊(duì)先后在微流控芯片上完成了一系列的細(xì)胞培養(yǎng),多種細(xì)胞的共培養(yǎng)和三維共培養(yǎng) ,兔軟骨組織培養(yǎng) ,以及帶有肝微粒體的藥物代謝等工作,進(jìn)而于2010年 10 月的香山會(huì)議上正式提出并啟動(dòng)微流控芯片仿生組織-器官的研究。

組織-器官芯片是繼細(xì)胞芯片之后一種更接近仿生體系的模式。 組織-器官芯片的基本思想是設(shè)計(jì)一種結(jié)構(gòu),可包含人體細(xì)胞、組織、血液、脈管,組織-組織界面以及活器官的微環(huán)境,或者說(shuō),在一塊數(shù)平方厘米的芯片上模擬一個(gè)活體的行為, 并研究活體中整體和局部的種種關(guān)系,驗(yàn)證以至發(fā)現(xiàn)生物體中體液的種種流動(dòng)狀態(tài)和行為。

微流控組織-器官芯片可被看成是一個(gè)由微流控芯片組建的仿生實(shí)驗(yàn)室,它提供了一種在相對(duì)簡(jiǎn)單的生物體體外對(duì)極其復(fù)雜的生物體體內(nèi)開展模擬研究的途徑。 如果我們對(duì)實(shí)際問題的把握足夠準(zhǔn)確,而物理抽象過程又盡可能合理的話,對(duì)于類似于藥物毒性,個(gè)性治療這樣的困惑現(xiàn)代制藥工業(yè)和現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的瓶頸問題, 芯片上的仿生實(shí)驗(yàn)無(wú)異于一種天賜良機(jī)。 “實(shí)際問題物理化,物理模型數(shù)學(xué)化”,以偏微分方程為代表的數(shù)學(xué)模擬曾經(jīng)在解決一系列重大科學(xué)技術(shù)問題上作出了不可磨滅的貢獻(xiàn),類似于仿生模擬這樣的專一性芯片實(shí)驗(yàn)室的出現(xiàn),實(shí)際上可能催生另一種重要的研究模式,也即:“實(shí)際問題物理化,物理模型芯片化”。

在物理模型確定后,首先要做的是在芯片上構(gòu)建生理模型并對(duì)它進(jìn)行表征。 以 Ingber 等的以芯片 肺為例 ,從人的氣孔中取出細(xì)胞, 置于膜的前部培養(yǎng), 而將人肺血管內(nèi)皮細(xì)胞置于同一膜的背部培養(yǎng), 其間有介質(zhì)流過, 由此構(gòu)建了一個(gè)組織-組織界面。 此后,他們又設(shè)計(jì)了一個(gè)由彈性橡膠做成的側(cè)孔, 施加了循環(huán)的負(fù)壓, 使處于中間的膜及其兩側(cè)的細(xì)胞按人呼吸的頻率不斷舒張和收縮。 這樣,他們就把兩種或兩種以上的組織放在一起, 實(shí)際上是創(chuàng)造了一個(gè)生理環(huán)境, 使這些細(xì)胞能顯示出其在人體內(nèi)相似的功能,因此具備了人工器官的基本特征。

為進(jìn)行不同階段的藥物試驗(yàn), 還需要在生理模型的基礎(chǔ)上構(gòu)建病理模型,并對(duì)病理模型進(jìn)行表征。 21 世紀(jì)初期,大連化學(xué)物理研究所微流控芯片團(tuán)隊(duì)組織-器官芯片的研究工作迅速向大連醫(yī)科大學(xué)擴(kuò)散,形成廣義大連團(tuán)隊(duì)的重要一極。 王琪等以微流控肺器官技術(shù)為基礎(chǔ)開展了肺部慢性炎癥向肺癌轉(zhuǎn)化的研究,他們構(gòu)建了用于香煙致氣管炎-癌轉(zhuǎn)化機(jī)制研究的微流控芯片仿生模型,研究香煙再暴露致慢性炎癥支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制,進(jìn)而應(yīng)用芯片仿生氣道模型研究巨噬細(xì)胞在香煙致支氣管上皮細(xì)胞炎-癌轉(zhuǎn)化中的作用和分子機(jī)制,取得了重要進(jìn)展 ;林洪麗等先后用微流控芯片技術(shù)構(gòu)建仿生腎小管模型,體外模擬蛋白尿誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞鄄間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化,構(gòu)建腎小管鄄間質(zhì)-微血管仿生模型,再現(xiàn)急性腎損傷后腎小管、微血管病理改變過程,進(jìn)而利用仿生腎小球芯片模型,模擬高血壓狀態(tài)下腎小球高灌注、高濾過、高跨膜壓微環(huán)境,展現(xiàn)流體因素對(duì)細(xì)胞蛋白的分布及表達(dá)的影響 ;劉婷嬌則著重于微流控腫瘤芯片的研究,分別構(gòu)建了腫瘤細(xì)胞三維共培養(yǎng)模型,腫瘤多器官轉(zhuǎn)移的模型及腫瘤誘導(dǎo)血管新生模型并開展了一系列的研究。

當(dāng)然,所有的器官都不可能脫離身體的其他部位而孤立存在,因此最終我們必需考慮人體這個(gè)整體。 大連微流控芯片團(tuán)隊(duì)的另一極,大連理工大學(xué)藥學(xué)院羅勇等構(gòu)建了一個(gè)有高集成度的三維組織-器官微流控芯片系統(tǒng), 用于藥物研發(fā)中的臨床前試驗(yàn)。 該芯片系統(tǒng)由多種模塊自上而下依次疊加構(gòu)成, 集成了腸、血管、肝、腫瘤、心、肺、肌肉和腎等細(xì)胞或組織,并有“消化液”,“血液”和“尿液”貫穿其中。 被測(cè)試藥物由蠕動(dòng)泵注入“消化液”,被“腸”吸收,通過“血管”,被“肝”代謝,藥物及其代謝物再通過 “血管”擴(kuò)散進(jìn)入“血液”,與“腫瘤”一起孵育,再行分配到“心”、“肺”和“肌肉”,最后,經(jīng)“腎”進(jìn)入“尿 液”排出。 他們進(jìn)一步利用該組織鄄器官芯片系統(tǒng)測(cè)定了多種藥物的吸收,分布,代謝和消除數(shù)據(jù), 繪制了藥時(shí)曲線, 評(píng)價(jià)了毒性和活性, 并與現(xiàn)有動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果比對(duì),證明了二者的基本一致性。 這一模型的初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,多組織、器官集成的微流控芯片具有部分代替小白鼠功能的潛在可能, 是開展微流控芯片藥學(xué)研究的重要平臺(tái),特別是,對(duì)于諸如抗輻射試劑和抗病毒試劑這類通常難以在生物實(shí)體 上開展試驗(yàn)的藥劑,芯片器官的出現(xiàn)更無(wú)疑是一個(gè)天賜良機(jī)。

（文章節(jié)選自: 微流控芯片的研究及產(chǎn)業(yè)化 作者：林炳承 科學(xué)網(wǎng)科學(xué)網(wǎng)轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系刪除）