微流體，即微觀流體流動(dòng)的科學(xué)和工程，可以是更有效和有針對(duì)性的藥物管理的答案。實(shí)際上，微流體學(xué)的主要應(yīng)用之一，即所謂的芯片實(shí)驗(yàn)室（LOC）可以為藥物合成和遞送提供平臺(tái)。這兩個(gè)方面是關(guān)鍵的，并且與良好釋放到生物體中嚴(yán)格相關(guān)。此外，微流體裝置用于藥物施用具有其他優(yōu)點(diǎn)，例如減輕疼痛和副作用的風(fēng)險(xiǎn)。最后，除了上述優(yōu)點(diǎn)之外，微流體還帶來(lái)了成本，用戶友好性，安全性和便攜性方面的進(jìn)一步改進(jìn)。

在這篇簡(jiǎn)短的綜述中，將討論微流體對(duì)藥物遞送的貢獻(xiàn)，提出了在細(xì)胞，組織和器官水平上施用的一些應(yīng)用。

在細(xì)胞水平上遞送藥物

微流體提供的主要可能性之一是可以在各種物理化學(xué)微環(huán)境中研究某種藥物在細(xì)胞水平上的作用。實(shí)際上，基于微流體的細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)可以模擬體內(nèi)條件以及產(chǎn)生不同的環(huán)境特征。此外，微流體允許精確和受控制的藥物流向  培養(yǎng)室，從而可以監(jiān)測(cè)例如細(xì)胞對(duì)高濃度或其他生化刺激的反應(yīng)。因此，微流體梯度發(fā)生器（MGG）已被用于在細(xì)胞基礎(chǔ)上測(cè)試藥物反應(yīng)。與傳統(tǒng)替代方案相比，這些裝置具有各種優(yōu)勢(shì)，例如Transwell和Dunn室：更高的分辨率，實(shí)時(shí)觀察，可調(diào)藥物濃度和降低的成本。微流體梯度發(fā)生器主要基于兩種技術(shù)：通過(guò)時(shí)間演化擴(kuò)散或平行流混合實(shí)現(xiàn)梯度。在第一類(lèi)中，裝置通常具有兩個(gè)儲(chǔ)存器，其中儲(chǔ)存高濃度和低濃度的一種或多種試劑。這些腔室通過(guò)橋連接，該橋可以具有內(nèi)置閥，其中通常發(fā)生細(xì)胞培養(yǎng)。在圖1中，由Abhyankar 等人開(kāi)發(fā)的沉源無(wú)流梯度發(fā)生器。（2008年）提出。該裝置的主要特征是沒(méi)有對(duì)流，這意味著沒(méi)有剪切應(yīng)力被誘導(dǎo)到細(xì)胞。

圖1

第二類(lèi)MGG利用平行流，其在微流體裝置內(nèi)連續(xù)流動(dòng)，以產(chǎn)生適合于長(zhǎng)期細(xì)胞觀察的穩(wěn)定濃度梯度。特別地，通過(guò)控制兩個(gè)流在流動(dòng)界面處的擴(kuò)散混合來(lái)實(shí)現(xiàn)濃度梯度。這種微流體裝置最常見(jiàn)的類(lèi)型是樹(shù)狀梯度發(fā)生器（TLGG），這種方式被稱(chēng)為它們的早午餐設(shè)計(jì)，它確實(shí)召回了一棵樹(shù); 原理圖如圖2所示。

圖2

由于TLGG采用層流來(lái)建立穩(wěn)定的梯度濃度區(qū)域，因此對(duì)流誘導(dǎo)的細(xì)胞剪切應(yīng)力不容忽視。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如細(xì)胞遷移的各向異性，細(xì)胞的不對(duì)稱(chēng)質(zhì)量轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞分泌因子的沖洗，如自分泌和旁分泌。作為這些問(wèn)題的部分解決方案，通常采用3d矩陣和凝膠以最小化細(xì)胞應(yīng)力。

盡管這兩類(lèi)梯度發(fā)生器在基于細(xì)胞的藥物篩選方面都具有良好的性能，但它們具有共同的缺點(diǎn)：它們一次只允許處理單一藥物化合物。這可能是一種限制，因?yàn)楸娝苤胶獾亩嘟M分療法通?？赡芨行?。因此，這些裝置的未來(lái)將朝向所謂的高通量組合梯度發(fā)生器，即微流體濃度發(fā)生器，其能夠?qū)嵤└嗲皇液臀⑼ǖ溃员阋淮螌?shí)現(xiàn)多種藥物化合物的組合和控制。

組織水平的藥物輸送

微流體知道如何在所謂的智能粒子的制造中被利用。該術(shù)語(yǔ)是指微/納米顆粒，其用作藥物載體，用于向不健康組織的高精度和局部藥物遞送。這些智能顆粒可分為：生物膠囊（圖3，a），微粒（圖3，b）和納米顆粒（圖3，c）。

圖3

生物膠囊，顧名思義，用于將移植和/或微工程組織包封成可生物降解和半滲透的顆粒，以避免這些組織被接收生物體的免疫系統(tǒng)排斥。微粒用于改善口服和靜脈內(nèi)給藥方法的功效。實(shí)際上，它們可以用作將治療劑包封在體內(nèi)的可生物降解的聚合物中的藥物載體給藥申請(qǐng)。以這種方式稱(chēng)為納米顆粒的尺寸范圍為5至1000納米，尤其用于瘤形成治療。在這種情況下，利用癌組織典型的異常滲透性和保留特性，使得納米顆粒將與惡性組織結(jié)合，從而在其上釋放治療劑。

在制造這些顆粒時(shí)，原料的生物相容性和免疫原性是至關(guān)重要的。從這個(gè)意義上講，從微流體微加工方法中借鑒的知識(shí)變得非常有用。實(shí)際上，基于生物相容性聚合物（例如PDMS和PMMA）的軟微制造方法（其在微流體中是常見(jiàn)的）可以容易地滿足上述智能顆粒生產(chǎn)的要求。此外，這些技術(shù)，例如軟光刻，也可以與硅技術(shù)相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)快速和廉價(jià)的原型設(shè)計(jì)。

在生物體水平上的藥物遞送

從整個(gè)生物體的角度來(lái)看，更有效的藥物施用方法仍然是注射。無(wú)論如何，針可以小型化（微針）以改善遞送有效性并減少與給藥相關(guān)的疼痛。

微針可分為四種一般類(lèi)型：（i）實(shí)心微針，（ii）涂有藥物的微針，（iii）包封藥物并完全溶解在皮膚中的聚合物微針和（iv）用于藥物輸注到皮膚中的空心微針。在下一節(jié)中，簡(jiǎn)要介紹了這四個(gè)微針系列。

固體微針

對(duì)于傳統(tǒng)的針頭，實(shí)心微針是尖銳的并且用于刺穿皮膚，但是由于尺寸小得多，它們不那么痛苦。在插入之后，可以移除針頭，然后可以將藥物制劑施加到穿刺的皮膚上，或者使用裝載藥物的貼劑或者使用諸如乳膏，凝膠或洗劑的半固體制劑。有各種適用于固體微針制造的材料，最值得注意的是硅，金屬，聚合物和陶瓷。選擇合適材料時(shí)的三個(gè)基本目標(biāo)是通過(guò)材料的選擇，尖端的幾何形狀和施加到皮膚上時(shí)減小的力來(lái)實(shí)現(xiàn)機(jī)械強(qiáng)度。

空心微針

這種微針依賴(lài)于不同的藥物輸送方法。實(shí)際上，在空心微針中，藥物通過(guò)內(nèi)置在微針中的通道被輸注或擴(kuò)散到皮膚中。中空微針通常可單獨(dú)存在于微流體裝置中或以針陣列存在于微流體裝置中。在單個(gè)裝置上具有多個(gè)中空微針的優(yōu)點(diǎn)在于將液體制劑遞送到更大區(qū)域的可能性，從而允許更快速的皮內(nèi)遞送。

由于采用微機(jī)電系統(tǒng)（MEMS）生產(chǎn)技術(shù)，這種微針的生產(chǎn)成為可能，這可以實(shí)現(xiàn)良好的成本/性能折衷。最后，傳統(tǒng)的玻璃和聚合物制作技術(shù)也用于制造這種材料的中空微針。

涂層微針

顧名思義，這些微針在給藥后首先涂上藥物。使用水溶性藥物制劑實(shí)現(xiàn)包衣。以這種方式，在用涂覆的微針刺穿皮膚后，藥物溶解到皮膚中，因此可以除去微針。涂覆針頭的最常見(jiàn)方法是使用水溶液浸漬和噴涂，盡管高粘度溶液可以使更多藥物保留在微針上。浸漬涂覆可以用幾種方法進(jìn)行; 確實(shí)可以將微針浸入微孔，涂層溶液浴，在輥表面上形成的薄層等。最后，當(dāng)在微針上涂覆藥物制劑時(shí)，應(yīng)確保所得涂層的厚度均勻，

可溶性微針

可溶解的微針由可溶或可生物降解的聚合物制成。該微針家族的關(guān)鍵特征是，在插入皮膚后，它們完全溶解，釋放封閉在其中的治療劑。最常見(jiàn)的制造技術(shù)依賴(lài)于使用微型模具或液體密度計(jì)的原位聚合。特別適用于這種遞送的藥物是熱敏性的化合物，例如蛋白質(zhì)和抗原。這些藥物可以包封在可溶解的微針中，并且應(yīng)該在特定條件下固化，以確保它們保持其活性。針留在皮膚中的時(shí)間與設(shè)備的設(shè)計(jì)和材料密切相關(guān)，實(shí)際上，

圖4

其他應(yīng)用：片上器官和植入微流體藥物輸送裝置

微流體的另一個(gè)相關(guān)應(yīng)用，即最近變得越來(lái)越重要，是所謂  的片上器官?；旧?，一些研究人員（例如Shung 等人，2009）已經(jīng)成功地構(gòu)建了能夠模仿整個(gè)生物系統(tǒng)的微流體裝置，例如人體器官和動(dòng)脈。這些裝置復(fù)制了體內(nèi)器官的微環(huán)境，從而為研究提供了低成本的臨床前測(cè)試平臺(tái)。允許這種情況的技術(shù)稱(chēng)為公共化，因此可以使用基于多室微流體的裝置來(lái)增強(qiáng)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程。

圖5

用于藥物遞送的大多數(shù)微流體系統(tǒng)是基于擴(kuò)散的裝置，這意味著自給式儲(chǔ)存器在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供連續(xù)的藥物釋放。因此，根據(jù)藥物的擴(kuò)散系數(shù)，給藥期可持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天。雖然可以通過(guò)擴(kuò)散來(lái)控制劑量起始時(shí)間，但是輸送速率仍然固定在相當(dāng)慢的速率上。然而，對(duì)于某些應(yīng)用，必須能夠隨時(shí)間提供快速劑量遞送。此外，可能需要非連續(xù)或脈沖遞送模式，例如，以更好地模擬諸如胰島素的生理釋放曲線。在這種情況下，使用利用對(duì)流傳輸?shù)奈⒘黧w裝置。原位主動(dòng)遞送藥物。這些裝置的致動(dòng)可以是手動(dòng)的，通過(guò)施加電壓或通過(guò)磁場(chǎng)無(wú)線地。

圖6

結(jié)論

藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)是當(dāng)今的關(guān)鍵主題，實(shí)際上，它們代表了世界上每個(gè)政府最昂貴的投資之一。在這一挑戰(zhàn)中，新的遞送技術(shù)的發(fā)展至關(guān)重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物由于未到達(dá)感興趣的部位而無(wú)法獲得令人鼓舞的臨床結(jié)果。由于微流體技術(shù)是操縱極少量液體的科學(xué)，因此其在藥物管理中的應(yīng)用似乎很自然。實(shí)際上，微流體的特點(diǎn)是在處理藥物輸送時(shí)非常有用的一些關(guān)鍵特征，例如改善傳質(zhì)，減少混合時(shí)間，高表面積與體積比，改善熱交換特性，精確控制流量，確定性流動(dòng)，即低雷諾數(shù)，因此層流，小試劑量，連續(xù)狀態(tài)，易于生產(chǎn)，成本等。

在這篇簡(jiǎn)短的綜述中，介紹了微流體在藥物管理中的一些應(yīng)用。特別是，該分析分為三個(gè)主題：細(xì)胞，組織和生物體水平的藥物遞送。在細(xì)胞水平上，芯片實(shí)驗(yàn)室設(shè)備為受控藥物施用和細(xì)胞培養(yǎng)提供平臺(tái)。這允許研究細(xì)胞對(duì)不同藥物濃度和不同生化刺激下的反應(yīng)的可能性。此外，LOC還可以一次研究多種藥物的效果。在體內(nèi)，在組織和器官水平也可以獲得相同的結(jié)果可以在芯片上重建生理?xiàng)l件，導(dǎo)致快速和低成本的藥物篩選。實(shí)際上，微流體裝置可用于模擬整個(gè)器官以測(cè)試藥物效應(yīng)并且可以增強(qiáng)傳統(tǒng)的遞送方法，例如注射。特別地，微針的使用與用于流體處理的集成系統(tǒng)相結(jié)合可以允許更少痛苦且更有針對(duì)性的遞送。而且，這些裝置的緊湊性使得可以實(shí)現(xiàn)可直接植入的藥物輸送裝置。最后，微流體的微制造技術(shù)和技術(shù)可以在藥物遞送領(lǐng)域間接利用，例如在智能顆粒的合成中，即微米級(jí)或納米級(jí)的顆粒，其包封藥物以進(jìn)行更精確和有針對(duì)性的施用。