多年以來，各類新型生物標志物相繼被發(fā)現(xiàn)和利用，使得很多疾病有了更快速、更準確的診斷，同時，一些疾病如腫瘤等，早期診斷是其能否被治愈的關鍵，因而近年來，腫瘤標志物成了當下研究的熱點。

然而，盡管發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物如此之多，再加上腫瘤標志物通常在正常和良性疾病情況下也有不同程度表達，因此，腫瘤標志物對特定的腫瘤通常缺乏特異性。而在臨床實踐中，如何正確而又有效地使用腫瘤標志物，在國際上，一些學會或組織制定了一些指南，如美國國家臨床生化學會、美國癌癥學會（ACS）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）和歐洲腫瘤標志物專家組（EGTM）等。但由于長期以來所形成的觀念和人們對腫瘤的恐懼心理，腫瘤標志物的臨床應用仍存在諸多的問題。

現(xiàn)如今各類高精準度的檢測方法，如高通量測序、微流控芯片、人工智能數(shù)據(jù)分析等技術的快速發(fā)展又重新定義了之前還未臨床應用的腫瘤標志物，對于之前因個體差異或無特異性等原因無法應用到臨床上的標志物，無疑是大有所助。同樣的，一些極其微量的標志物或變化甚微的標志也在這些新興檢測技術的發(fā)展下顯形?；蛟S你傾向于發(fā)現(xiàn)新的標志物，或許你更熱衷于舊標志物檢測改進，無論哪兩者，只有能夠使用到臨床的標志物才是有用的，而這也是現(xiàn)在研究的最大問題。

2018新型生物標志物發(fā)現(xiàn)與應用研討會將于3月9號到3月10號在上海舉辦的，以臨床應用需求為導向去研究標志物，以各類新興檢測技術應用為專題討論探索標志物的發(fā)現(xiàn)，從應用、從實際出發(fā)，真正意義上地讓標志物助力精準診斷。以下是小編節(jié)選部分會議內容。

基于人工智能的腫瘤免疫抑制劑療效預測及新生抗原篩選

腫瘤免疫治療被認為是近年來癌癥治療手段中最有希望的方法之一。免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint blockade）通過解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制通路，激活免疫細胞消滅腫瘤。雖然免疫檢查點抑制劑在多類腫瘤治療中表現(xiàn)出了令人振奮的臨床效果，但在實際應用中仍然會出現(xiàn)響應率低，個體化差異大等臨床問題。如何基于特定的biomarkers以及計算模型，對于腫瘤患者進行有效的個體化的免疫檢查點抑制劑的療效預測，是該類腫瘤免疫治療的關鍵問題之一。

同濟大學生命科學與技術學院的劉琦教授，在報告中將系統(tǒng)探討了腫瘤免疫檢查點抑制劑療效預測的相關計算生物學問題?；诟咄繙y序數(shù)據(jù)，構建一站式AI模型（one-stop AI model）進行腫瘤免疫抑制劑療效預測的計算框架，該計算框架將有利于整合現(xiàn)有的多類biomarkers進行療效預測，以及基于已知樣本挖掘潛在的新的biomarkers。基于上述分析，研究者進一步指出了免疫抑制劑療效預測領域若干重要的計算研究方向。

腫瘤免疫標志物多指標綜合評估模型——更好的腫瘤免疫治療藥物療效預測

以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑療法近段時間好消息不斷，新適應癥的審批和新藥上市進程明顯加快，2017年以來FDA已經批準上市了兩款新藥Durvalumab，Avelumab。Keytuda更是躋身晚期非小細胞肺癌的一線治療，但是患者治療有效的響應率低，平均只有20%-30%左右，阻礙了藥物的上市進程和增加了治療成本，亟需好的biomarker區(qū)分獲益患者。PD-L1表達水平是目前比較受認可的檢測指標，但是其敏感性和特異性還有很多不足。許多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負載（tumor mutation burden,TMB）跟免疫檢查點抑制劑療法呈正相關，高水平的TMB已經能幫助預測肺癌、膀胱癌、黑色素瘤的腫瘤免疫治療效果，TMB有望成為下一個潛在的biomarker。

然而TMB并不和免疫系統(tǒng)識別腫瘤的能力直接相關，腫瘤突變基因需要有效呈遞到腫瘤細胞表面，產生能被免疫細胞識別的新抗原Neoantigen，才能觸發(fā)免疫系統(tǒng)鎖定和殺死腫瘤。如何權衡和選擇，尋找更有代表性的TMB指標成為關鍵。此外，除了TMB，是否需要納入更多免疫相關的指標，也是需要探討的問題。

單分子免疫陣列技術（SiMoA）多重檢測技術在生物標志物研究與診斷的應用

SiMoA是目前最靈敏的免疫分析方法，類似于傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），但較ELISA的靈敏度提高了1000倍。因為在ELISA檢測法中，標記酶所產生的熒光會在大范圍內發(fā)散，無法檢測低濃度的微量物質；而SiMoA則巧妙地使用了飛摩爾水平的反應室陣列，可對單個分子進行捕獲檢測并控制熒光發(fā)散，使得檢測精度大大提高。如果將ELISA形象比作電視機的模擬信號，SiMoA的分布式陣列則是更清晰更先進的數(shù)字信號。

SiMoA的檢測精度達到了飛摩爾的水平，可與金標準的核酸PCR相當。而核酸PCR成本昂貴，SiMoA則很好地融合了核酸PCR的靈敏度和ELISA的簡單易用。多重檢測的SiMoA實現(xiàn)后，表明其有望與當紅的多重PCR同臺競技，在疾病早期檢測、血篩、新藥研發(fā)等領域發(fā)揮更大影響。

這項技術的持有者Quanterix公司，首席科學和醫(yī)學顧問Andreas Jeromin屆時將介紹其在Biomarker領域的應用。Quanterix公司成立于2007年，是典型的技術初創(chuàng)型企業(yè)，目前只有數(shù)十名員工。雖然不太起眼，但它的技術創(chuàng)始人卻同樣是Illumina公司的技術創(chuàng)始人。公司目前由VC資金支持，其支持者包括了貝恩資本、國家癌癥研究所、生物梅里埃，以及專門獵取尖端技術的、隸屬于美國CIA中情局的風投企業(yè)In-Q-Tel等

尿液標志物研究與產業(yè)化

生物標志物，對于疾病的早期診斷、預測、治療乃至預后監(jiān)測，都具有特殊意義?；谡Ｉ頎顟B(tài)下人體尿液蛋白質組學的研究鑒定，發(fā)現(xiàn)有些尿液蛋白質是比較穩(wěn)定的。如果這些蛋白質在正常機體表現(xiàn)得比較穩(wěn)定，在某些病理性情況下發(fā)生了比較大的變化，而且其變化幅度遠高于正常機體，那么這些正常情況下穩(wěn)定、但在病理狀態(tài)下變化劇烈的蛋白質，就可以被視為良好的生物標志物。正常情況下的較大波動，則恰恰說明了尿液的敏感性，尿液可以反映出很多機體的生理變化。尿液的無創(chuàng)取材減輕了患者的痛苦，膀胱癌是一種多基因功能異常導致的基因組疾病，通過研究尿路系統(tǒng)不同組織與病理起源的腫瘤分子突變譜系特征，不同個體的腫瘤基因組突變背景各異將導致其對常規(guī)臨床放化療、手術、靶向藥物治療的反應性的差異，利用人工智能方法優(yōu)化復合靶標設計將極大地降低液體活檢的時間與經濟成本，同時提高相關靶標的人群及不同腫瘤亞型的覆蓋廣度。智能檢測系統(tǒng)、用于結果解讀的基因搜索器與人工智能預測系統(tǒng)、綜合多學科大數(shù)據(jù)的腫瘤精準診治臨床專家決策支持系統(tǒng)等人工智能產品。